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El Mieloma Múltiple, una neoplasia aún desconocida

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A diferencia de la mayoría de los cánceres, cuando el médico nos comunica que todos nuestros síntomas se deben al padecimiento de una enfermedad llamada Mieloma Múltiple, nos quedamos un tanto indiferentes. ¿Mieloma? Vemos la cara del médico e intuimos que no es algo bueno, pero realmente no sabemos de qué se trata. Incluso lo confundimos con otras enfermedades de nombres parecidos y que sí hemos oído en alguna ocasión, como mioma o melanoma. Aquí os explicamos, lo más claramente posible, qué es el Mieloma Múltiple y los aspectos más importantes: síntomas principales, herramientas para el diagnóstico, estrategias de tratamiento, etc.

Un poco de historia

La primera descripción de esta enfermedad se realizó hace 180 años denominándose “mollities ossium”, que significa debilidad ósea. Apuntaba ya a uno de los principales síntomas de esta enfermedad: el dolor y las fracturas óseas.

Pero es al final del siglo XIX cuando alcanza su nombre actual de Mieloma Múltiple o enfermedad de Kahler. Este término hace referencia a la presencia de tumores en la médula ósea (mielomas) y que aparecen en diversos huesos del cuerpo o fuera de ellos, de ahí que se añadiera la palabra “múltiple”.

Entonces, ¿qué debemos entender por Mieloma Múltiple?

Se trata de una enfermedad neoplásica en la que unas células de la médula ósea, llamadas células plasmáticas, se multiplican a gran velocidad, invadiendo progresivamente toda la médula pudiendo provocar la rotura de los huesos y extenderse fuera de ellos. Estas células son las encargadas de producir nuestros anticuerpos o inmunoglobulinas, con los que nos defendemos de las infecciones. Podemos así entender que el mieloma múltiple es una enfermedad de nuestro sistema inmunitario, por lo que otro de sus síntomas es el mayor riesgo de sufrir infecciones.

La médula ósea se encuentra alojada en todos los huesos del cuerpo, por lo que la enfermedad puede afectar, de forma parcheada, a cualquier parte de nuestro esqueleto, siendo más frecuente en los huesos con mayor cantidad de médula, como son los huesos centrales del cuerpo (vértebras, costillas y pelvis) y los huesos largos de las extremidades (húmero y fémur).

Cuando unas células plasmáticas se multiplican de forma desmesurada, decimos que existe un clon celular que producirá, en la mayoría de las ocasiones, grandes cantidades de inmunoglobulinas. Por este motivo, el mieloma se engloba dentro de un grupo de enfermedades denominadas gammapatías monoclonales (enfermedades de las inmunoglobulinas producidas por clones de células).

¿Cuándo debemos sospecharlo?

Aunque puede afectar a gente joven es una enfermedad de edad avanzada, presentándose como media alrededor de los 70 años. Sospechar esta enfermedad no es fácil para los médicos, ya que los síntomas suelen ser inespecíficos y pueden ser atribuidos a otras causas. No debe extrañarte que hayan sido necesarias varias visitas al médico antes comenzar a sospecharlo.

Son 4 los síntomas principales, conocidos con el nombre “CRAB”:

  • C: hipercalcemia (aumento de los niveles de calcio en la sangre)
  • R: deterioro de la función del riñón
  • A: anemia
  • B: lesiones óseas (bone = hueso en inglés)

Con todo esto, lo podemos sospechar cuando un paciente de cierta edad presenta dolores óseos continuados, por ejemplo una lumbalgia, que no responden al tratamiento analgésico, anemia sin causa que la justifique, deterioro súbito de la función del riñón o niveles altos de calcio. No es necesario que todos estos síntomas estén presentes, ya que las manifestaciones son muy diferentes en cada paciente, pudiendo presentar todos o solo uno de estos síntomas. También pueden darse otros síntomas como cansancio, pérdida de peso, tendencia a infecciones, náuseas, calambres o sensación de acorchamiento en manos y pies y, en casos graves, somnolencia y desorientación, entre otras cosas.

¿Qué pruebas deben realizarse para el diagnóstico?

Las pruebas básicas de sospecha, y que pueden ser solicitadas por el médico de atención primaria, son:

  • Hemograma. Fundamentalmente para detectar la presencia de anemia

  • Bioquímica sérica. Para determinar el nivel de proteínas totales, que suele estar incrementado, y verificar la función renal y el nivel de calcio.

  • Proteinograma. Consiste en un análisis de las proteínas de la sangre en forma de gráfico, en el que podremos detectar la presencia de un pico anómalo y estrecho, que indicará la presencia de la denominada proteína monoclonal (PM). Nos permite además cuantificar la cantidad de esta proteína y así diferenciar entre el mieloma y una fase previa denominada Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI) que solo requiere observación. Algunos mielomas no presentan este pico, bien por ser no secretores o por producir unas proteínas de muy pequeño tamaño que se filtran por el riñón, desapareciendo de la sangre, pero apareciendo en la orina. Estos últimos son los conocidos como mielomas de cadenas ligeras o de Bence Jones.

  • Análisis de orina recogida durante 24 horas. En la que determinaremos la presencia o no de proteínas monoclonales.

Si con estas pruebas básicas el médico sospecha la presencia del mieloma, remitirá al paciente al hematólogo para realizar las pruebas de confirmación:

  • Punción aspirado de la médula ósea. En ella comprobaremos la existencia de infiltración por las células plasmáticas, fácilmente reconocibles para el hematólogo, y que debe ser superior al 10%. En algunas ocasiones, esta punción se acompaña de una biopsia ósea para una mayor rentabilidad diagnóstica. En caso de detectarse infiltración por células plasmáticas una parte de la muestra, debe enviarse para estudios genéticos para detectar la presencia de ciertas alteraciones cromosómicas que confieren al mieloma un mayor riesgo de recaída tras el tratamiento.

  • Determinación de las Cadenas Ligeras Libres en suero. Nos permite fundamentalmente medir la respuesta al tratamiento y detectar de forma precoz eventuales recaídas.

  • Medición de la afectación ósea mediante técnicas de imagen. Es absolutamente necesario realizar una o varias de ellas para localizar y cuantificar la afectación del esqueleto, conocida como lesiones líticas, e incluso valorar eventuales riesgo de fracturas. Estas técnicas nos permiten además detectar focos de enfermedad fuera de los huesos o extramedular.  Disponemos de 4 técnicas de imagen:
    • Serie o mapa óseo. Ya casi no usada por su baja sensibilidad. Consiste en la realización de unas 13 radiografías de todo el esqueleto.
    • TAC de baja dosis. Es la técnica de elección
    • RNM de cuerpo completo o de columna y pelvis. Recomendada en algunas situaciones
    • PET/TAC. Puede sustituir al TAC de baja dosis y es de elección para valorar enfermedad extramedular y la respuesta al tratamiento.

Lógicamente, es imprescindible que su médico realice una exhaustiva anamnesis y exploración física para determinar el estado general y posibles enfermedades concomitantes o comorbilidades, que pudieran limitar la intensidad del tratamiento. En personas de edad avanzada se recomienda realizar una valoración geriátrica y puede ser aconsejable la realización de un ecocardiograma y alguna otra prueba adicional.  

¿Qué tipos de mieloma existen?

Como hemos mencionado, las células plasmáticas producen las inmunoglobulinas, unas proteínas en forma de “Y”, compuestas por 4 cadenas (2 pesadas y 2 ligeras). Según la cadena pesada clasificamos a los mielomas, por orden de frecuencia, en los siguientes tipos:

  • MM IgG (50-60%)
  • MM IgA (30%)
  • MM de cadenas ligeras o de Bence Jones (15-20%)
  • MM no secretor (2%)
  • MM IgD (1%)
  • Excepcionalmente, MM IgE e IgM

Todos ellos a su vez se clasificarán en kappa o lambda, según la cadena ligera que forme parte de la molécula de la inmunoglobulina, por ejemplo, IgG kappa o IgG lambda, y así en cada uno de los tipos.

Ninguno de ellos es peor que otros, sólo deberemos tener presente que el mieloma de cadenas ligeras tiene mayor riesgo de daño renal y que el no secretor es más complejo de diagnosticar y de monitorizar la respuesta a los tratamientos.

Y ahora toca el tratamiento. ¿Cómo lo hacemos?

Salvo en pacientes muy mayores y frágiles en los que emplearemos terapias suaves de forma paliativa, deberemos siempre usar combinaciones de 3 o 4 fármacos para el tratamiento del mieloma múltiple.

En todos los pacientes de hasta 65 años se recomienda ofrecer un autotrasplante hematopoyético, también conocido como de médula ósea. Algunos centros lo ofrecen hasta alrededor los 70 años o incluso un poco más, siempre que el paciente presente un buen estado general y ausencia de otras enfermedades que lo contraindiquen.

En estos pacientes, que consideramos jóvenes, el tratamiento constará de 4 fases:

  • Inducción. Consistirá en la administración de 4 a 6 ciclos de una combinación de 3 ó 4 fármacos. El hematólogo irá monitorizando ciclo a ciclo la respuesta y la tolerancia al tratamiento. Existen muchas combinaciones posibles, pero sólo podemos utilizar aquellas autorizadas y financiadas en nuestro país. Las más usadas son D-VTd, VRd, VTd y VCd. (D = Daratumumab; V = Velcade o Bortezomib; T = Talidomida; R = Revlimid o Lenalidomida; C = Ciclofosfamida; d = Dexametasona). Aunque no autorizada todavía, muchos hospitales utilizan la combinación D-VRd, por su probable mayor eficacia y demostrada mejor tolerancia e igual precio.

  • Autotrasplante. Consistente en la administración de un fármaco llamado Melfalan en uno o dos días seguido de la infusión de progenitores hematopoyéticos del propio paciente, o células madres, recolectados previamente y criopreservados hasta el momento del trasplante, con la intención de profundizar la respuesta obtenida. Puede ser necesario permanecer ingresado durante 2 ó 3 semanas, aunque algunos hospitales están poniendo en marcha estrategias de trasplante domiciliario.

  • Consolidación. Aunque no siempre se realiza, comprende la administración de 2 a 4 ciclos iguales a los de la inducción. A veces puede realizarse alguna modificación en la combinación de fármacos.

  • Mantenimiento. Es la última fase consistente en la administración oral de lenalidomida a dosis reducida, de forma indefinida o al menos durante 2 ò 3 años. Algunos centros lo acompañan de dexametasona semanal.

Para el tratamiento de los pacientes más mayores o con alguna otra enfermedad que no permita el autotrasplante utilizaremos una única combinación de fármacos de forma mantenida en el tiempo. Las más utilizadas son DRd, D-VMP y VRd (M = Melfalan). 

¿Qué podemos esperar de estos tratamientos? ¿Y después qué?

Aunque el Mieloma es una de las enfermedades neoplásicas en que las opciones de tratamiento han mejorado más en los últimos años. Lamentablemente, la mayoría de los pacientes presentarán recidiva y precisarán nuevos tratamientos.

Con los tratamientos actuales gran parte de los pacientes responderán con una duración media de la respuesta de 5 a 8 años en los sometidos a autotrasplante y de hasta 3 a 5 años en los más mayores, aunque la duración de la respuesta puede ser más corta en algunos pacientes.

Tras la recaída, podremos usar otras combinaciones de fármacos no usados en la primera línea, con lo que conseguiremos nuevas respuestas, aunque el porcentaje de pacientes respondedores y la duración de estas habitualmente son menores.

¿Qué nos ofrecen los ensayos clínicos?

Participar en ensayos clínicos nos puede aportar varias e importantes ventajas. Unas directas por la posibilidad de ser tratados con los mejores fármacos y las mejores combinaciones, tanto en primera línea como en las recaídas, anticipándonos a la comercialización, beneficiándonos antes que otros de las investigaciones en curso. Otras indirectas, pues es sabido que los pacientes en ensayos clínicos deben ser manejados con mayor rigurosidad y minuciosidad, al estar sometidos los equipos asistenciales a constantes controles.

Afortunadamente, España es uno de los países líderes en la investigación en esta enfermedad. El Grupo Español de Mieloma (GEM) pone a nuestra disposición una importante cantidad de ensayos de los que podemos beneficiarnos y son muchos los hospitales participantes.

Sebastian Garzon

Hematólogo en el Hospital Universitario de Jerez de la Frontera.

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