Todo acerca del cáncer de mama luminal

Todo acerca del cáncer de mama luminal

El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer, según el grupo GEICAM de investigación en cáncer de mama y representa hasta un 30% de los tumores diagnosticados en las mujeres.

En 2000, Perou. et al. demostró que el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, gracias al uso de la técnica de microarray. Con esta técnica, se pudo observar que la expresión general de genes en el cáncer de mama era variable, lo que llevó a una clasificación molecular de esta patología. La clasificación molecular según esta técnica divide el cáncer de mama en tumores Luminal A o B, HER2-enriched, Claudin-low y Basal-like.

Los tumores Luminales, ya sean A o B, se caracterizan por presentar una expresión del gen del receptor de estrógenos (entre otros) y esta es su característica primordial.

 

El proceso diagnóstico del cáncer de mama, independientemente del tipo molecular que se trate, se lleva a cabo siempre de la misma manera. Las pruebas de imagen básicas son la mamografía, la ecografía mamaria y/o la RNM según los casos. Es imprescindible realizar una biopsia de la lesión mamaria que se ha detectado previamente en la prueba radiológica. Esta biopsia es la que da el diagnóstico histológico de cáncer de mama. En la práctica clínica habitual, no se realiza un microarray para determinar cuál es el subtipo molecular, sino que se realizan técnicas de IHQ (inmunohistoquímica), que detectan las proteínas sintetizadas por los genes sobre-expresados, que este caso son los receptores hormonales. Cuando la clasificación tumoral se realiza en base a IHQ, se debe añadir la palabra like a la nomenclatura, es decir, si por microarray un tumor presenta una sobreexpresión de genes relacionados con la síntesis o funcionamiento de los receptores hormonales de estrógeno y progesterona, será un tumor luminal, (A o B). En cambio, si el diagnóstico se realiza por IHQ con la tinción de los receptores de estrógeno y/o progesterona, el tumor será un luminal-like (A o B). Los tumores luminales (A o B) representan prácticamente el 75% de los tumores diagnosticados. 

La clasificación de Perou es muy importante por varias razones. Además de poder dividir el cáncer de mama en varios subtipos, pudo demostrar que esta clasificación tenía valor pronóstico en cuanto a la supervivencia global y supervivencia libre de progresión de manera independiente a otros factores. Justamente, son los tumores luminales los de mejor pronóstico, pero incluso en las curvas de supervivencia publicadas en el artículo, se puede apreciar que los luminales A todavía tiene mejor pronóstico que los B.

Por otra parte, la clasificación molecular o por IHQ, nos permite individualizar las estrategias terapéuticas. La característica principal de estos tumores es la expresión de receptores hormonales.  Si bien es verdad que todos los tumores localizados son tributarios de tratamiento quirúrgico, quimioterapia y radioterapia, solo los luminales responden al tratamiento endocrino o antihormonal.

 

Dentro de los tratamientos endocrinos encontramos diferentes tipos, los SERMs, o moduladores selectivos del receptor de estrógeno, los SERDs o degradadores selectivos del receptor de estrógeno y los inhibidores de la aromatasa.

Estos tratamientos son ampliamente utilizados en cáncer de mama luminal tanto en la enfermedad localizada como en la enfermedad metastásica. El racional para el uso de estos fármacos es que la estimulación de los receptores hormonales en las células tumorales activa vías intracelulares que inducen la duplicación celular. El uso de estos fármacos va encaminado a bloquear, cada uno a su manera, los receptores hormonales y por tanto evitar la división de la célula tumoral.

El más conocido, por ser el más antiguo, es el Tamoxifeno, que bloquea el receptor de estrógeno y modula su actividad. Su uso se inició en el 1970, aprobado para la enfermedad metastásica, posteriormente pasó a administrarse en las pacientes operadas no metastásicas, de manera complementaria a la cirugía, y durante 5 años de duración.

Los SERD, son fármacos que bloquean los receptores de estrógeno, pero además promueven su degradación. El más conocido de ellos es el Fulvestrant, aprobado solo para la enfermedad metastásica y con el inconveniente que es un fármaco de administración intramuscular. Actualmente ya hay publicaciones de un nuevo SERD oral con resultados muy prometedores, el Elacestrant.

Los inhibidores de la aromatasa, son los anti estrógenos aprobados en último lugar. Solo se pueden administrar en pacientes postmenopáusicas, tanto en enfermedad avanzada como localizada. No actúan directamente sobre los receptores hormonales, sino que producen una depleción severa de estrógenos en la paciente por lo que los receptores hormonales no se pueden activar. El problema principal de estos fármacos es que, dado que bajan mucho los niveles de estrógeno, algunas pacientes sufren síntomas y efectos secundarios de esta depleción, normalmente simulan un  síndrome menopáusico como sofocaciones, osteoporosis y elevación de los niveles de colesterol entre otros.

Actualmente hay fármacos de mecanismos de acción diferentes al tratamiento endocrino que incrementan todavía más la eficacia de los fármacos antihormonales. Es el caso de las ciclinas, que se administran juntamente con tamoxifeno, fulvestrant o los inhibidores de la aromatasa y que han incrementado no solo la supervivencia libre de enfermedad sino también la supervivencia global.

Otros fármacos asociados a tratamiento endocrino son el everolimus, que revierte la resistencia al tratamiento endocrino, y fármacos inhibidores del PIK3Ca, que también incrementan la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con tumores luminales y mutación de PIK3Ca.

Esperemos que en el futuro se pueda descubrir a través de nuevas técnicas, los puntos débiles de estas células tumorales para poder diseñar nuevos tratamientos.

 

Fuentes:
Perou, C.M., Sorlie, T., Eisen, M.B., van de Rijn, M., Jeffrey, S.S., Rees, C.A., Pollack, J.R., Ross, D.T., Johnsen, H., Akslen, L.A., 2000. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 406, 747– 752.
Therese Sørliea et al. Proc Natl Acad Sci U S A . 2001 Sep 11;98(19):10869-74. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications
Pharmacol Ther. 2018 Jun;186:1-24. Patel HK, Bihani T. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment.
N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.
André F,et al. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940 Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.  SOLAR-1 Study Group.

 

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